Pour la première fois dans la série, Pokémon Version Blanche 2 est la suite directe de l'épisode précédent sur DS. Dans le peau d'un héros original, le joueur doit à nouveau parcourir Unys pour découvrir les nombreux changements qui ont affecté la région et capturer ses 300 Pokémon. Il peut tourner des films au Pokéwood, défier des dresseurs de légende au Pokémon World Tournament, gérer une galerie marchande, gagner des médailles, et même modifier les mécanismes du jeu !