Reprenant six ans après Resident Evil 2, le quatrième jeu de la série suit l'ancien policier (aujourd'hui agent américain) Leon S. Kennedy en Europe dans le cadre d'une mission top secrète pour enquêter sur la disparition de la fille du président, Ashley. Alors que Leon est confronté à des horreurs inimaginables, il doit découvrir qui ou quoi se cache derrière tout cela. De vieux amis... et des ennemis... rôdent à chaque coin de rue alors que Leon tente de découvrir qui est vraiment derrière l'enlèvement de la fille du président.

Resident Evil 4 est un changement majeur par rapport aux précédents épisodes. Au lieu d'une perspective fixe à la troisième personne, le jeu propose un nouvel angle de caméra avec mouvement "derrière le dos" et une fonction de visée "par-dessus l'épaule" qui permet aux joueurs de contrôler le mouvement de leur arme pour des coups spécifiques sur certaines parties du corps. Il comporte un tout nouveau système d'IA et des environnements plus ouverts qui permettent aux ennemis de travailler ensemble pour capturer et coincer Leon. Les ennemis peuvent désormais grimper sur des échelles, ouvrir des portes et utiliser des armes tout au long du jeu.

Le système d'objets a également été entièrement revu, de sorte que les petits objets n'ont plus besoin d'un espace entier pour être placés. Les objets occupent désormais des blocs d'espace dans une mallette en fonction de leur taille réelle, ce qui permet d'accueillir beaucoup plus d'objets et d'armes. Léon peut collecter des trésors auprès de ses ennemis ou des environs, et rendre visite au célèbre "marchand" pour acheter de plus grandes mallettes, des cartes au trésor, des améliorations d'armes et des armes puissantes comme le RPG à un coup.

Il y a aussi le mode Mercenaries de Resident Evil 3, qui permet au joueur de jouer des scénarios de survie en tant que personnage comme Hunk et même Albert Wesker lui-même.