Drakengard suit l'histoire d'un prince sans royaume nommé Caïm qui se bat pour l'Union contre l'Empire. Sous la protection de l'Union se trouvent les Hiérarques et la Déesse, actuellement la sœur de Caïm, Furiae, qui est une manifestation humaine de l'un des quatre sceaux qui protègent le monde. Au début du jeu, Caim est mortellement blessé lors d'une bataille contre l'Empire. Rencontrant un dragon rouge capturé qui est également proche de la mort, Caïm fait un choix fatidique. En échange de leurs vies, le Dragon Rouge et Caïm vont conclure un pacte. Ce pacte enchaînera à jamais leurs vies l'une à l'autre et reliera leurs âmes, au prix de quelque chose d'irremplaçable. Rechargée par les feux d'un dragon, la vengeance de Caïm s'abat sur l'ennemi...

Le joueur contrôle Caïm pendant sa quête. Le jeu est séparé en trois modes distincts : Combat aérien, combat terrestre et combat d'événement. Dans le combat aérien, Caim chevauche le dragon contre une variété d'ennemis aériens qui crachent des boules de feu (des tirs simples forts et des tirs multiples plus faibles). Le dragon est agile et peut échapper aux menaces qui lui sont adressées, se retournant complètement en un instant. En combat terrestre, le jeu se déroule à la troisième personne, bien qu'il s'agisse généralement de grandes zones ouvertes. Contrôlant Caim, sa principale capacité est l'utilisation d'une variété d'armes trouvées sur le champ de bataille. Ces armes sont mises à niveau par leur utilisation continue, et plus particulièrement par le meurtre d'ennemis individuels. Grâce à la magie (déterminée par le choix de l'arme), aux attaques chronométrées et à l'évasion, Caïm parvient à percer les armées ennemies. Les personnages recrutés comme alliés par Caïm peuvent également être invoqués pendant les batailles, perdant constamment leur santé jusqu'à ce que le contrôle soit rendu à Caïm. En combat terrestre, Caïm peut aussi appeler son Dragon pour chevaucher et mitrailler les ennemis depuis les airs. Les mouvements du Dragon sont généralement les mêmes que dans le combat aérien, mais plus limités et moins agiles. Le combat d'événement est similaire au combat au sol, mais il est représenté de manière isométrique, limité à une seule arme et sans l'aide d'un dragon. Il est utilisé principalement pour raconter des séquences d'histoire.

Les niveaux qui ont été visités auparavant peuvent devenir des "missions d'expédition" qui sont facultatives et contiennent de nouveaux objectifs, ennemis et armes. De plus, tout niveau précédemment joué dans le scénario peut être revisité à tout moment. En fonction des choix de Caïm (et des conditions préalables à ces choix), il y a cinq fins différentes à Drakengard.